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儿童原发性癫痫的遗传研究进展

摘 要 :对癫痫的遗传学研究发现了几种孟德尔遗传与非孟德尔遗传的儿童原发性癫痫病的基因定位,。

前者包括良性家族性新生儿惊厥、良性家族性婴幼儿惊厥、 常染色体显性遗传夜间额叶癫痫及全身性癫痫伴热性惊厥附加症。

后者包括少年肌阵挛癫痫、 热性惊厥、 儿童失神癫痫、 少年失神癫痫及儿童良性癫痫伴中央颞棘波。

关键词: 儿童;癫痫;遗传

癫痫的病因较复杂 , 其中约 40 %的病人与遗传有关 , 在儿童癫痫中甚至更高。

近 10 年 , 对癫痫遗传学的研究发现, 几种孟德尔式遗传的原发性癫痫是由离子通道改变所致 , 主要为钾、 钠离子通道位电压的改变 (voltage gated)，现就已明确基因定位的孟德尔式遗传与非孟德尔遗传的儿童原发性癫痫基因定位情况综述如下 。

1.1 良性家族性新生儿惊厥

良性家族性新生儿惊厥 (benign familial neonatal convulsion BFNC)首先于 1964 年报告, 通常发生在生后第 2 ～ 3 天 , 以全身性抽搐为特点,，发作时首先强直及眼部症状，继之发生阵挛或呼吸暂停,，每日发作多次， 查体无阳性体征 ，预后良好。

遗传方式为常染色体显性遗传 。

BFNC 基 因 定位 于 染 色 体 20q13.3 , 称 BFNC1 。

电压依赖性钾通道基因 (voltage -gated

potassium channel) KCNQ1 ，其同源基因 KCNQ2通过定位克隆被发现 ,。

基因定位在染色体 8q24 , 称 BFNC2 。

KCNQ3 被定位于 8q24 区。

1.2 良性家族性婴幼儿惊厥

良性家族性婴幼儿惊厥 (benign familial infantile convulsion , BFIC)的特点为生后 3.5 ～ 12 个月之间有癫痫发作, 其遗传方式为常染色体显性遗传。

基因定位于染色体 19q 。

1.3 常染色体显性遗传夜间额叶癫痫

典型常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (

autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy , ADNFLE)的发作多有先兆,，如喘息、 发声，很易被误诊为夜间恐怖，易忽视家族倾向，各家庭成员的严重程度明显不同，外显率约 70 %

临床上多以短暂的、 簇发的、 运动性夜间发作为特点，多在浅睡眠时发生。

20q13 .2 连锁

尼古丁乙酰胆碱受体(CHRNA4)的ê4 亚单位基因被定位于同一染色体区，表达于前额皮层, 作为一个定位侯选基因，突变分析认为，已发现CHRNA4 的 DNA 序列变化是在M2 转移膜区一个丝氨酸被苯丙氨酸取代。

M2 区的第二个突变导致了亮氨酸残基插入，因此并不是所有此病个体均是CHRNA4 的突变。

1.4 全身性癫痫伴热性惊厥附加症

全身性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS)首次报道是 在1997 年一澳大利亚家族，热性惊厥是指儿童复杂性热性惊厥发作，其可伴有无热惊厥和 6 岁后的热性惊厥 ，其它类型包括失神 、 肌阵挛发作 、 非强直性发作、 肌阵挛失张力癫痫 。

GEFS 是一种常染色体显性遗传病 , 具有遗传异质性 , 可能有多个基因的突变。

基因定位于 19q13 ，钠通道位电压的 β1 亚单位 (Voltage -gated Na channel

β1subunit , SCN1B)基因也定位于此区。

突变分析 确认在此病 SCN1B C ※G ， 这个突变导致了有 β1 亚单位所致钠通道功能的调节下降，并使神经处于高兴奋状态。

2. 1 少年肌阵挛癫痫

少年肌阵挛癫痫 ( juvenile myoclinic epilepsy , JME)临床上多见于 3 ～ 12 岁的儿童, 常有肌阵挛发作 、 强直阵挛发作 ， 30 %的有失神发作 ， 且发作时间多于睡醒后不久 ，多数为终生发作。

脑电图常呈弥漫性 、 阵发性棘慢波、 多棘慢波 ，常为 3 ～ 6Hz 。此患者阳性家族史的比例较高 , 其遗传方式不定 。

Elmsile 等研究定位于 6p21. 3 的位点。

JME 基因座在染色体15q14[ 10] (CHRNA7)

，编码 n 乙酰胆碱 (nAch) 受体的 α 7 亚单位。

α 7 亚单位可在全脑表达, 是极重要的癫痫侯选基因之一 。

另有学者证实 JME 基因座在染色体 8q24。

2. 2 热性惊厥

热性惊厥 ( febrile convulsion , FC)至 少 10 %的病人有阳性热性惊厥家族史或其它的癫痫病史。

基因分离分析已经提示是多基因和单个主要位点模式，存在遗传异质性 ，大家系中呈常染色体显性遗传伴不完全性外显 ， 而众多小家系则呈多基因遗传，并有与染色体 8q13 -21 和 19p13. 3连锁的证据 。

2. 3 儿童失神癫痫

儿童失神癫痫 ( childhood absence epilepsy)失神发作 (除肌强直失神外)发生在 2 ～ 12 岁 ，6 ～ 7 岁为高峰 , 临床以突然的意识丧失 、 双眼凝视，停止正在进行的活动 , 持续 1 ～ 2 秒钟后意识恢复 ，继续原来的活动 , 发作频繁为特点 。

其典型的脑电图示双侧、 同步、 对称 2. 5 ～ 4Hz 棘波或多棘复合波的发放 ，而背景正常。

儿童失神癫痫并未显示来自于单基因缺陷的遗传方式 , 其表现型可能与染色体 8q24 有关。

2.4 少年失神癫痫

少年失神癫痫 ( juvenile absence epilepsy , JAE) 发病年龄在 7 ～ 17 岁，发病高峰为 10 ～ 12 岁，发作频率较儿童失神癫痫低，多伴全身性强直-阵挛发作。

家族性少年失神癫痫及儿童失神癫痫、 少年肌阵挛癫痫，觉醒时全身性强直阵挛性癫痫的家族集聚现象提示这些原发性全身性癫痫遗传倾向。

少年失神癫痫与 谷氨酸受体基因 (GRIK1)相关联的等位基因 已经在 20 个家族中被证实。

2.5 儿童良性癫痫伴中央颞棘波

儿童良性癫痫伴中央颞棘波 (benign partial

epilepsy of childhood with centro -temporal spikes)是儿 童最常见的原发性癫痫综合征，也就是 Rolandic 癫痫 ，发作多与睡眠有关，发作时表现为口咽部异常感觉及运动性发作，可有口干或窒息感，运动发作表现为下颌关节不能张开， 舌强直性收缩 ，不能讲话 ， 但能听懂别人的话语。

属于复杂性遗传或常染色体显性伴 年龄依赖的 外显率， 家系一级亲属中伴局灶或广泛性脑电图异常者增多， 说明必然存在一个对局灶性或广泛性皮层高兴奋性均易感的遗传基础。

分析证实70%的家系与染色体 15q14 有关。

参 考 文 献 （略）