托吡酯类药物-治疗癫痫药托吡酯

托吡酯片的临床试验

癫痫发作患者的对照试验。临床对照试验的结果显示了，单药治疗患有癫痫的成人和儿童（6岁及以上），加用治疗患有部分发作性或原发全身性强直阵挛发作的成人和2～16岁儿童，加用治疗2岁及以上患有Lennox-Gastaut综合症癫痫发作的儿童患者时，本品的疗效。单药治疗在4个多中心随机双盲平行试验中对托吡酯单药治疗新诊断为癫痫的成人和6岁及以上儿童患者的疗效进行了评价。EPMN-106试验由487名（年龄在6-83岁之间）新诊断为癫痫（部分性发作或全身性发作）的未使用过抗癫痫药物的患者组成。患者被随机分成托吡酯50mg/日和400mg/日两组。患者继续留在双盲阶段，直到患者第一次出现部分性发作或全身性强直阵挛发作的情况，或直到最后一名患者随机入组后完成6个月的治疗，或达到试验方案制定的退出标准。主要的疗效评价是在对比双盲期内本品两剂量组出现第一次部分性发作或全身性强直阵挛发作时间的基础上。通过比较出现第一发癫痫发作时间的Kaplan-Meier生存曲线，表明给与本品400mg/日组优于50mg/日组（p=0.0002，Log Rank检验）。而且曲线上的分离表明高剂量组的优势出现在剂量调整的早期，而且在随机分组两周后即存在显著性差异（P=0.046），此时随着每周的剂量调整，高剂量组的患者已经达到本品的最大剂量100mg/日。根据Kaplan-Meier的测定，在治疗期6个月和1年内，高剂量组持续无癫痫发作患者的比例都优于低剂量组，分别为82.9%和71.4%（P=0.005）；75.7%和58.8%（P=0.001）。入组后两组首次癫痫发作时间的风险比值比为0.516（95%可信区间，范围0.364到0.733）。第一次癫痫发作时本品的治疗效果在由于种族、年龄、性别、地理位置、体重基线，癫痫类型、诊断时间、基线AED使用确定的不同患者亚组之间是一致的。在YI试验中，单中心治疗15～63岁之间患有难治性部分性发作的癫痫患者（48例），由现有的治疗转变为本品单药治疗100mg/日或1000mg/日。高剂量组的治疗效果在统计学上优于低剂量组。54%高剂量组患者与17%低剂量组患者达到了单药治疗，治疗剂量差别存在显著的差异（p=0.005）。高剂量组在退出的平均时间上也有明显的优势（p=0.002）。研究者和客观临床疗效总体评价在统计学上更倾向于高剂量组（≤0.002）。EPMN-104试验中，新诊断患有癫痫的成人和儿童（6-85岁，252例）根据他们的体重随机分为低剂量组（25或50mg/日）和高剂量组（200或500mg/日）。总体上看，在双盲治疗期54%的高剂量组患者和39%低剂量组患者癫痫无发作（p=0.022）。在癫痫发作频率的分布上和经过3次托吡酯血浆浓度梯度后癫痫首发时间的差异上，高剂量组也优于低剂量组（p=0.015）。EPMN-105试验中，新诊断为癫痫的6-84岁的患者（613例）接受本品100mg/日或200mg/日，或接受标准抗癫痫药物治疗（卡马西平或丙戊酸）。其治疗使这些患者癫痫发作频率降低的疗效至少和卡马西平或丙戊酸的相当，可信区间为95%，两组间的差异很小，甚至涵盖0，说明两组间无统计学显著性差异。同时也比较了终点时两组间的临床效用和效果，包括退出时间、癫痫无发作患者的比例和第一次癫痫发作的时间。完成YI和EPMN-104双盲期试验的320名患者（其中32名小于等于16岁）入组到长期治疗阶段，多数患者接受本品治疗2-5年。这些研究显示，在单药治疗的长期阶段，本品疗效稳定。长期治疗剂量没有明显的变化同时本品的疗效不因长期给药而下降。加用治疗部分性癫痫发作对照试验成人部分性癫痫发作在6个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗成人部分性癫痫发作的疗效进行了评价，比较有部分性癫痫发作伴或不伴继发性全身发作的癫痫患者在两个服用可变托吡酯剂量与安慰剂对照研究和四个单一托吡酯剂量与安慰剂对照研究的疗效。在这些试验中，患者除服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种其它抗癫痫药。在每个试验的4-12周基线期间，患者稳定在所合用的抗癫痫药的最佳剂量。将基线期部分性癫痫发作至少12次（12周的基线期为12次，8周的基线期为8次，4周的基线期为3次）的患者，伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作，同时还服用其它抗癫痫药，随机分配到安慰剂组或指定剂量的托吡酯组。随机分组之后，开始双盲治疗期。其中5个试验，治疗从每日接受100mg活开始，随后，每周或隔周的增加剂量是100或200mg/日，直到达到指定剂量，除非患者因不耐受而不能增加剂量。第六个试验（119例），本品的首剂量为25或50mg/日，随后每周的增量为25或50mg/日，直到达到目标剂量200mg/日。剂量调整期后，患者进入4、8或12周的稳定期。表1列出了稳定期各剂量组中的患者数、剂量的均值和中位数。2-16岁儿童部分性癫痫发作在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗儿童部分性癫痫发作的疗效进行了评价，以比较有部分性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全身发作的儿童患者服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯片剂或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AED）。研究中患者在8周基线期内稳定合用AED的最佳剂量。在基线期，出现至少6次部分性发作伴有或不伴有继发全身发作的患者被随机分配到安慰剂组或托吡酯片剂组，另外同服其它AED。随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活25或50mg开始：然后隔周增加剂量25mg到150mg/日。直到达到指定剂量125、175、225或400mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约6mg/kg每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入8周的稳定治疗期。原发性全身强直阵挛发作对照试验在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗2岁以上原发性全身发作强直阵挛的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AEDs）。研究中，患者在8周基线期内稳定合用AED的最佳剂量。将基线期出现至少3次原发性全身发作强直阵挛同时还服用其它抗癫痫药的患者随机分配到安慰剂组或托吡酯组。随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活50mg开始连服4周；然后隔周增加剂量25mg到150mg/日，直到达到指定剂量125、175、225或400mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约6mg/kg每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入12周的稳定治疗期。Lennox-Gastaut综合症对照试验在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗2岁以上Lennox-Gastaut综合症的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AEDs）。在患者进入研究前，每月出现至少60次癫痫发作的患者在4周基线期内稳定合用AEDs的最佳剂量。随机分组后，同时还服用其它抗癫痫药患者被随机分入安慰剂组或托吡酯组。患者以每日服用活1mg/kg开始一周；然后第二周增加到每日3mg/kg，第三周增加到每日6mg/kg。剂量调整后，患者进入8周的稳定期。主要疗效评定是依据癫痫发作次数降低的百分率和患儿父母对发作严重程度的总体评价量表。表1：5个成人部分性癫痫发作的双盲、安慰剂对照、加用试验中稳定期托吡酯的剂量[sup]b[/sup] [sup]a[/sup]安慰剂剂量是按片数给，安慰剂目标剂量分别如下：方案Y1，4片/日；方案YD和Y2，6片/日；方案Y3，8片/日：方案YE，10片/日。[sup]b[/sup]没有进行其它适应症或用于儿童部分性癫痫发作的剂量范围研究。在所有加用试验中，计算了整个双盲期较基线期癫痫发作频率的减少。表2列出了癫痫发作次数减少百分率的中位数以及治疗组中治疗有效者的百分数（癫痫发作次数减少至少50%的患者百分数）。如上所述，对于癫痫发作严重程度的总体改善在治疗Lennox-Gastaut综合症的试验中也给予了评定。表2：在双盲、安慰剂对照、加用试验中的疗效结果 与安慰剂比较，ap=0.080，bp≤0.010，cp≤0.001，dp≤0.050，ep=0.065，fp≤0.005，gp=0.071；[sup]h[/sup]有效人数和减少%中位数为PGTC痉挛发作[sup]i[/sup]有效人数和减少%中位数为跌倒发作，例如强直性或无张力性癫痫发作[sup]j[/sup]百分率代表患者最少，多，较多程序的改善[sup]*[/sup]关于方案YP和YTC，方案中指定的目标剂量（＜9.3mg/kg/日）是根据体重按大约每日6mg/kg计算的；这些剂量与125、175、225和400mg/日的mg/日的剂量相对应。在这些试验中，对托吡酯片剂的抗癫痫疗效进行亚群分析表明，性别、种族、年龄、基线期癫痫发作次数及合用的抗癫痫药对托吡酯的影响无差异。

托吡酯片的药代动力学

与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2－3小时(tmax)后达到平均血浆峰值浓度(Cmax)1.5μg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg[sup]14[/sup]C－托吡酯的平均吸收率为81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在4μg/ml以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100－1200mg范围内，其平均表观分布容积为0.80-0.55L/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50%。这与女人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。在健康志愿者中托吡酯被少量代谢(约等于20%)。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予[sup]14[/sup]C－托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除(至少为剂量的81%)。约有66%的[sup]14[/sup]C－托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg、每日2次，和口服100mg、每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为20－30ml/分。托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400mg时，呈线代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药－时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在4－8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax为6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次后，其平均血浆消除半衰期约为21小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长(随机交叉口服单剂量100mg的国产和进口托吡酯片，t1/2分别为30.19±5.01h和31.07±4.67h)。口服托吡酯100－400mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。对于肾功能不全的患者(CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。12岁以下儿童药代动力学儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

托吡酯片的注意事项

对于有或无癫痫发作或癫痫病史的患者。包括本品在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使发作频率增加的可能性减至最低。在临床试验中，成人癫痫患者每周减量50-100mg/日。预防偏头疼剂量达100mg/日时，成人每周减量25-50mg/日。在儿童临床试验中，本品应在2-8周内逐渐停药。临床上如需快速停药，建议进行适当监测。原形托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10－15天，而肾功能正常的患者只需4－8天。对所有患者的剂量调整均应依据临床疗效进行(如控制发作，避免副作用)，并且需了解对于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。服用托吡酯时应保持足够的饮水量。足够的饮水可以减少肾结石发生的风险。在运动前或运动中、或处于较高温度环境中时，保持适当的饮水量可以减少与发热有关的不良事件。情绪障碍/抑郁在使用本品的治疗中，曾观察到情绪障碍和抑郁的发生率有所增加。自杀/自杀意念包括本品在内的抗癫痫药（AED）可能增加任何适应症而服用此类药物的患者产生自杀观念或行为的风险。关于癫痫药物的随机、安慰剂对照临床试验的一项荟萃分析表明患者自杀意念和行为的风险增加了（抗癫痫药物：0.43％，安慰剂：0.42％）。此种风险的发生机制尚未知。在双盲临床试验中，在托吡酯治疗的患者中自杀相关不良事件（自杀意念、自杀企图和自杀）的发病率为0.5％（托吡酯组8652例患者中的46例），而在安慰机组的发生率为0.2％（安慰剂组4045例患者中的8例）。在一项治疗双相情感障碍的临床试验中，曾有一个自杀病例的报告。因此，应对服用本品患者的自杀意念和行为体征进行检测并给予治疗。应考虑让患者（及其陪护，如适用）在出现自杀意念或行为征兆时立即寻求医学建议。肾结石某些患者，尤其是伴有潜在肾石病因素的患者可能有增加肾石形成以及出现有关体征和症状如肾绞痛、肾区疼痛和侧腹疼痛的危险。肾石病的危险因素包括既往肾结石以及具有肾石病和高钙尿的家族史。但在托吡酯治疗期间，这些危险因素均未被证明可确实导致肾石形成。此外，患者服用的其它与肾石形成有关的药物可能也会增加此风险。肝功能不全肝功能受损的患者应慎用本品，因其对本品的清除可能下降。营养补充若使用本品时体重下降，可考虑补充膳食或增加进食。对驾驶及操作机器能力的影响与所有抗癫痫药物一样，托吡酯作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和/或视力模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。假性近视和继发性闭角型青光眼综合征接受托吡酯治疗的患者中有报告出现假性近视和继发性闭角型青光眼的综合征，症状包括突发视力下降和/或眼睛痛。眼科医生的发现包括近视、前房变浅、眼充血(发红)和眼内压升高，伴有或不伴有瞳孔扩大。这些症状可能与眼部渗出物导致晶状体和虹膜的前移，以及继发性闭角型青光眼有关。症状一般在开始托吡酯治疗的一个月内发生。与在40岁以下人群中发病率较低的原发性窄角型青光眼相比，在儿科及成人患者中均有与托吡酯有关的继发性闭角型青光眼的报告。治疗包括经治医生应立即停止给予托吡酯，并采取适当措施降低眼内压。这些措施通常会使眼内压降低。注：任何病因引起的眼内压升高，如果不进行治疗，可能导致严重的后遗症，包括永久失明。代谢性酸中毒伴有高氯血症的非阴离子间隙的代谢性酸中毒(即血清重碳酸盐水平低于正常范围，又非呼吸性碱中毒)可能与使用托吡酯治疗有关。血清重碳酸盐水平的降低可能是由于托吡酯对肾脏碳酸酐酶有抑制作用。尽管重碳酸盐水平的降低可出现于治疗过程中的任何阶段，但一般出现于治疗早期，且通常为轻中度(在成人剂量为100mg/日或以上，儿童剂量约为6mg/kg/日，平均降低4mmol/L)，极个别患者重碳酸盐水平降至10mmol/L日以下。易导致酸中毒的条件或治疗(如肾脏疾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、外科手术、酮体生成饮食或某些药物)可能会加强托吡酯降低重碳酸盐水平的作用。儿童慢性代谢性酸中毒可影响生长发育。尚未就托吡酯对儿童或成人生长及骨相关后遗症的作用进行系统性研究。建议在托吡酯治疗中酌情进行包括血清重碳酸盐水平检测在内的适当评价。如有代谢性酸中毒出现并持续，应考虑降低托吡酯剂量或逐渐停药。请置于儿童拿不到的地方